В игре мы опять встречается с двумя главными персонажами – Леон Кеннеди и Крис Редфилд. Теперь каждый из них имеет персональную сюжетную линию. Напарниками каждого станут пока неизвестные персонажи.

Действие игры начинается более чем через 10 лет после описанных в предыдущей части событий.

Вначале президент Соединенных Штатов Америки, который является другом Леон Кеннеди, хочет рассказать всему миру о том, что же произошло в мертвом городе. Он таит надежду, что этим он остановит атаки биологических террористов, которым подвергается весь мир. Все страны находятся в постоянном страхе от этих биотеррорестических нападений и не могут им противостоять. В людях угасает последняя надежда на выживание.

Леон Кеннеди, один из выживших в Раккун Сити, прибывает к президенту. Однако по причине одной из атак, производимых террористами, президент трансформируется в зомби. Теперь Леону придется убить еще и президента.

Крис Редфилд тем временем отправляется с важной миссией в Китай, ведь он – член Союза , который ведет борьбу с Биотерроризмом.

В игре также появляется Новичок. О нем пока мало что известно, но одна из трех кампаний, которые будут доступны в самом начале игры и которые можно пройти в любой последовательности, будет именно за него. Известно, что Новичок окажется антидотом и с помощью его крови можно будет спасти много жизней. Также известно, что его способности во многом схожи со способностями Альберта Вескера. Поэтому можно сделать предположение, что они братья, а зовут его Аскер Вескер.

Как было сказано, вначале необходимо будет пройти три кампании – за Новичка, Леон Кеннеди и Криса Редфилда. После их прохождения, будет доступна еще одна компания – за Аду Вонг. По сюжету игроку придется проехаться по всему земному шару. Основные монстры, терроризирующие весь мир, это классические зомби.